肥胖是是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌癥等疾病的重大風(fēng)險(xiǎn)因素，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，1975年以來(lái)，世界肥胖人數(shù)已增長(zhǎng)近三倍。而在中國(guó)，成年人群的肥胖率超過(guò)16%，肥胖已經(jīng)成為迫切需要解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

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近年來(lái)，脂肪棕色化受到了研究者的廣泛關(guān)注。這個(gè)過(guò)程能促進(jìn)產(chǎn)熱和能量消耗、改善機(jī)體糖脂代謝，因此成為治療肥胖的潛在途徑。

新發(fā)現(xiàn)的米色脂肪（beige fat）就與這一過(guò)程密切相關(guān)。這類(lèi)脂肪在靜息時(shí)表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，但在寒冷或β腎上腺素受體激動(dòng)劑的刺激下，表現(xiàn)出棕色化潛力。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點(diǎn)。

盡管冷刺激或β腎上腺素受體激動(dòng)劑是激活米色脂肪的有效方法，但這些方法在人體中作用有限，并且可能會(huì)導(dǎo)致心血管疾病等潛在的副作用，危害身體健康。因此，科學(xué)家需要找到新靶點(diǎn)和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪、對(duì)抗肥胖。

在一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的最新研究中，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬欣然研究員、徐凌燕研究員攜手上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授與華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)研究員，報(bào)道了米色脂肪局部熱療激活產(chǎn)熱，減輕肥胖并改善代謝紊亂的作用和分子機(jī)制。同時(shí)該論文被選為《細(xì)胞》的封面故事，將于3月17日正式刊出。

▲《細(xì)胞》3月刊封面論文設(shè)計(jì)圖：局部熱療促進(jìn)白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話(huà)的不死鳥(niǎo)和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說(shuō)）。白色脂肪經(jīng)歷熱療（Hyperthermia）后發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變，迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類(lèi)帶來(lái)健康。（圖片由論文通訊作者提供）

“代謝性疾病治療中采用藥物的靶向治療，常常由于藥物開(kāi)發(fā)的難度、脫靶效應(yīng)和潛在副作用等而面臨困難。這項(xiàng)研究的結(jié)論提示我們，局部熱療治療肥胖和代謝病可能具有操作簡(jiǎn)便、副作用小、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)。” 馬欣然研究員點(diǎn)評(píng)道。

在前期研究中，馬欣然/徐凌燕團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）在米色脂肪和骨骼肌中可激活線(xiàn)粒體關(guān)鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，而利用雷公藤紅素激活HSF1，能夠促進(jìn)小鼠能量代謝、增強(qiáng)代謝組織線(xiàn)粒體功能，實(shí)現(xiàn)改善肥胖及糖脂穩(wěn)態(tài)的目標(biāo)。不過(guò)同樣有研究指出，在HSF1之外，雷公藤紅素還可能作用于其他靶點(diǎn)。因此，找到新的靶向性策略來(lái)有效激活脂肪中的HSF1，成為了研究的關(guān)鍵。

鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了熱療法。作為一種治療手段，熱療法古已有之。中國(guó)古人早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術(shù)更是具有廣泛的臨床應(yīng)用。近年來(lái)，桑拿、熱瑜伽、熱水浴等熱療法也已被證明能在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來(lái)的代謝獲益。

因此，馬欣然/徐凌燕團(tuán)隊(duì)聯(lián)合張強(qiáng)研究員，決定通過(guò)局部熱療來(lái)安全、有效地激活米色脂肪。為此，研究團(tuán)隊(duì)注射了由聚多巴胺納米顆粒構(gòu)成的光熱水凝膠。這種水凝膠受到紅外光照射時(shí)，能按照目標(biāo)溫度精準(zhǔn)升溫，從而實(shí)現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了局部熱療對(duì)脂肪組織及整體代謝的影響。他們發(fā)現(xiàn)，局部熱療不僅促進(jìn)體外培養(yǎng)的米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，在小鼠和人體中的局部熱療也足以激活脂肪組織產(chǎn)熱。

這項(xiàng)研究還證實(shí)了局部熱療用于減肥的安全性和長(zhǎng)期有效性。他們發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期局部溫和溫度的熱療可在不影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，抵抗和治療肥胖、改善胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，并且不產(chǎn)生明顯的副作用。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索、完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。利用染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序（ChIP-Seq）技術(shù)，作者在全基因組范圍內(nèi)篩查了米色脂肪中HSF1直接調(diào)控的靶基因，并將焦點(diǎn)鎖定為HSF1的下游分子：異質(zhì)性胞核核糖核蛋白A2B1。隨后他們?cè)谛∈篌w內(nèi)分別過(guò)表達(dá)和敲減A2B1，驗(yàn)證了HSF1正是通過(guò)促進(jìn)A2B1轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用。

進(jìn)一步的體外研究表明，A2B1通過(guò)維持脂肪組織中的多個(gè)關(guān)鍵代謝基因的mRNA穩(wěn)定性，促進(jìn)白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結(jié)果證實(shí)了局部熱療通過(guò)激活HSF1，促進(jìn)A2B1轉(zhuǎn)錄，維持關(guān)鍵代謝基因mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)。

最后，為了評(píng)估HSF1與人類(lèi)代謝性狀的關(guān)聯(lián)性，馬欣然/徐凌燕課題組聯(lián)合胡承教授，通過(guò)萬(wàn)余人的基因組變異分析，發(fā)現(xiàn)HSF1突變體p.Pro365Thr與人群中多種代謝性狀的改善關(guān)聯(lián)，如較低的BMI、血清甘油三酯水平、胰島素敏感性等。并且這一功能性突變能夠在細(xì)胞和小鼠中促進(jìn)A2B1的表達(dá)，說(shuō)明HSF1在人類(lèi)代謝中也發(fā)揮著重要作用，靶向HSF1-A2B1的治療方法將具有重要臨床意義。

總的來(lái)說(shuō)，該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過(guò)HSF1感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次在基因組層面發(fā)現(xiàn)HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸，進(jìn)一步完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；并在上萬(wàn)人群的研究中明確了HSF1與代謝性狀的關(guān)聯(lián)性，從而為干預(yù)肥胖提供了新靶標(biāo)和新策略。馬欣然研究員表示，未來(lái)研究團(tuán)隊(duì)將計(jì)劃合作開(kāi)發(fā)相關(guān)可穿戴設(shè)備，在代謝病人群中開(kāi)展長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，以明確局部熱療的代謝獲益效果。

該研究以華東師范大學(xué)為第一單位，與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學(xué)馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學(xué)張強(qiáng)研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學(xué)博士后李雨、副研究員王冬梅為該研究的共同第一作者。該研究得到華東師范大學(xué)李大力研究員、程義云教授、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院王計(jì)秋研究員大力支持和協(xié)助。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)青和面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科委等基金資助。

關(guān)鍵詞： 中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)減肥新途徑 局部熱療讓脂肪